澳门新濠天地_太阳城赌城官网特别推荐

太阳城赌城:在智能响应的聚合物胶束实现siRNA高效内涵体逃逸方面取得进展


c368479a995c4b2baac812f76d7d8cea.jpg

近期,澳门新濠天地:前沿交叉科学研究院黄渊余课题组在pH响应性聚合物胶束介导siRNA高效内涵体逃逸和肿瘤治疗方面取得重要研究进展。该研究成果在顶级期刊《Nano Letters》(影响因子11.238)上在线发表,题为《Core Role of Hydrophobic Core of Polymeric Nanomicelle in Endosomal Escape of siRNA》,并被编委会选为“Supplementary Journal Cover”。澳门新濠天地:生命学院/前沿交叉院博士研究生李春辉为第一作者,黄渊余研究员为唯一通讯作者。

小干扰核酸(siRNA)药物近年来连续获批上市,已成为继小分子和抗体之后,引领第三次制药浪潮的代表性技术之一。siRNA药物在细胞质中发挥作用,但其自身难以进入细胞。除了研究荷载siRNA高效富集到靶组织、促发胞吞的递送载体外(“进得去”),如何显著提高已被胞吞的siRNA从内涵体逃逸到细胞质的效率(“出得来”)是开发siRNA药物的关键科学问题和重要研究方向。前期已有研究表明,内吞入胞的siRNA只有1-2% (甚至低于1%) 能从内涵体中逃逸到细胞质。

1fc7ee3cc4514fde948397b9c2801a1a.jpg

图1 PDDT-Ms/siRNA示意图及体内外效应研究

由于其易于合成和修饰、组成简单、可实现亲水-疏水转换等优点,高分子聚合物载体受到研究者的广泛关注。在本项研究中,黄渊余课题组设计合成了一种新型pH响应性的三嵌段聚合物mPEG45-P(DPA50- co -DMAEMA56)-PT53(PDDT),可高效负载siRNA并实现快速的内涵体逃逸,并通过递送与癌细胞增殖相关的PLK1 siRNA或肿瘤免疫检查点相关的PD-L1 siRNA,实现了有效的肿瘤治疗(图1A)。

研究者首先考察了PDDT-Ms纳米胶束的pH响应性,结果显示其在中性生理条件下较为稳定,在微酸性环境(类似内涵体的pH环境)下快速崩解(图1B),该特点适用于siRNA药物的体内智能递送。细胞水平的机制研究显示,PDDT-Ms/siRNA转染细胞后,相较于商业化的转染试剂Lipofectamine 2000(Lipo2000),PDDT-Ms/siRNA与内涵体、溶酶体共定位的比例更低,意味着PDDT-Ms/siRNA拥有更强的逃逸能力(图1C)。研究者进一步利用内涵体/溶酶体破坏剂氯喹(Chloroquine)、抑制内涵体/溶酶体酸化的小分子巴佛洛霉素A1(Bafilomycin A1)探究它们对Lipo2000和PDDT-Ms转染的影响。数据显示,与预期一致,氯喹提高了Lipo2000的内涵体逃逸效果,巴佛洛霉素A1则降低了Lipo2000的逃逸效果;这两种小分子对PDDT-Ms的影响趋势与Lipo2000一致,但影响程度显著低于Lipo2000,这说明PDDT-Ms体系自身已拥有足够强的逃逸能力(图1C)。相应的细胞水平的基因表达抑制效率呈现出与内涵体逃逸一致的趋势(图1D)。进一步,研究人员在小鼠上分别建立了肝癌细胞系异种移植的CDX模型(图1E)、肝癌患者癌组织异种移植的PDX肿瘤模型(图1F)和结肠癌模型(图1G)。数据显示,在这三种肿瘤模型中,PDDT-Ms/siRNA药物体系均可有效抑制肿瘤生长,促进癌细胞凋亡,并延长动物生存周期。同时,该论文还研究了该聚合物核酸体系的体内安全性,病理切片、血清生化等指标均表明该体系拥有良好的体内安全性。

综上所述,这项工作中研究者设计的聚合物纳米胶束PDDT-Ms能快速响应内涵体酸性pH,促进siRNA的高效内涵体逃逸与释放从而实现体内外高效的基因沉默。该工作突出了内涵体逃逸在siRNA体内外治疗中的重要决定性作用,为siRNA递送载体的合理设计提供了指导,也为siRNA介导的肿瘤治疗建立了良好的平台。该工作被接收后,进一步被编委会选为“Supplementary Journal Cover”(图2)。

作者简介:

黄渊余,澳门新濠天地:研究员、课题组长、博士生导师。研究兴趣主要围绕核酸技术与药物/疫苗展开,包括核酸分子(如siRNA、mRNA等)的设计筛选、药物递送以及重大疾病的创新诊治技术研究。以通讯/第一作者在Nano Today、Adv Funct Mater、Nano Lett、Biomaterials等发表论文40篇,IF>10论文14篇;共发表论文60余篇,撰写8部专著章节,申请7件专利,PCT专利多国授权。先后主持国家自然科学基金等项目10余项,入选北京市科技新星(2020),获得中美纳米医学与纳米生物技术学会“未来之星”奖(2019)等荣誉。是中国生物物理学会纳米生物学分会秘书长、理事,另4个学会理事或委员;是Exploration期刊副主编、Chinese Chemical Letters等多个期刊编委。

论文详情:Chunhui Li, Junhui Zhou, Yidi Wu, Yanliang Dong, Lili Du, Tongren Yang, Yongheng Wang, Shuai Guo, Mengjie Zhang, Abid Hussain, Haihua Xiao, Yuhua Weng, Yong Huang, Xiaoxia Wang, Zicai Liang, Huiqing Cao, Yongxiang Zhao, Xing-Jie Liang, Anjie Dong, and Yuanyu Huang?. Core Role of Hydrophobic Core of Polymeric Nanomicelle in Endosomal Escape of siRNA. Nano Lett. 2021, xx(x), xxxx-xxxx.

DOI: 10.1021/acs.nanolett.0c04468.

教师主页:http://arims.bit.edu.cn/xzdw/qnggjs/tbyjy/178349.htm

https://www.x-mol.com/groups/Yuanyu_Huang-BIT

论文链接:https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.nanolett.0c04468


分享到: